中国的基因疗法：起早赶晚
中国很早就开始在基因治疗领域开展临床试验，也成为第一个批准基因疗法的国家。除了对这个领域的重视以外，宽松且不够完善的临床试验监管系统也是中国起步早的原因之一。
1998年年初，在美国和日本留学多年的彭朝晖携带专利权中属于自己的基因技术回国，创办了生物技术公司赛百诺。赛百诺公司主要利用重组的腺病毒向癌症病人的体内输送抗癌病毒p53。当细胞出现可疑的癌变时， p53基因可以“卡住”细胞的分裂过程，还能启动程序让细胞自我毁灭，因此成为防止细胞癌变的“守护神”。然而，有时p53也会发生突变，失去功能，这样细胞就特别容易癌变。此外，如果p53发生突变，还有可能让癌细胞抵抗化疗和放疗。所以，传统的癌症疗法相当于起了一个人工选择的作用，把容易杀死的癌细胞杀光，却让不容易杀死的癌细胞越来越多，最终变得无药可治。
赛百诺的科学研究团队利用腺病毒，把正常版本的p53导入有缺陷的癌细胞里。根据后来的临床试验结果论文显示，实验结果不仅可以让癌细胞重新对放疗、化疗敏感，有时甚至还能直接终止癌细胞的分裂周期。
p53是被研究得最广泛的癌症相关基因，而腺病毒也是当时最常见的基因治疗载体。所以p53+腺病毒治癌症的想法不可能没人想到。事实上，已经有很多国家都做过相关的试验，但临床试验基本上以失败告终。比较著名的例子是美国的生物技术公司Introgen发明的基因疗法Advexin。尽管Introgen公司号称成功地完成了三期临床试验，但负责审批药物上市的FDA却不买账。反复拉锯之后，FDA甚至拒绝审查Introgen提交的申请。最终，Introgen公司的股东认为他们被公司骗了，群起而攻之，公司则直接破产清算，成了生物技术泡沫的一个注脚。
在中国，监管就宽松多了。基因治疗药物“今又生”甚至没有经过三期临床试验就上市了。根据彭朝晖的解释，这么做符合当时的临床试验规范（GCP）：Ⅰ期临床试验检测安全性，Ⅱ期试验检测有效性，Ⅰ、Ⅱ期试验通过后即可批准生产，Ⅲ期临床试验是药品上市以后的过程。一般来说，前两期临床试验的参与者人数不多，而Ⅲ期临床试验需要大量的治疗病例，所以尤为重要。对此，彭朝晖的解释是实际做的病例数比提交的病例数要多。最终，北京肿瘤医院张珊文和福建省肿瘤医院潘建基联合组织了Ⅲ期临床试验，直到2009年才把结果发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上[6] 。好在“今又生”没有在后续的试验和临床治疗中引发安全事故，而且似乎在统计上也确实有疗效。
不过，赛百诺却在公司治理和资本合作上遭到了致命的打击。
在上市前，作为有可能成为世界上第一个上市的基因疗法的公司，赛百诺的实验室研究接受了国家提供的大量补助，资金超过5000万元。甚至连Ⅲ期临床试验的资金也是由国家的973项目提供的。在开始走向市场之后，国家科研经费很难支持扩建产能、市场推广等企业方面的费用。而“今又生”在市场上的反响也不及预期，它的价格太贵，又不在医保体系中；医生对这种操作陌生的全新方法也有顾虑——根据著名科学记者贾鹤鹏的观点，这里还有医疗腐败和医患关系紧张等复杂因素的干扰。2007年，“今又生”的销售额只有576万美元。
就在这个时候，湖北同济奔达鄂北制药公司向彭朝晖表达了合作意向。这家公司并没有高端的技术，主要靠维生素和原料药发家，利润率比较低。需要核心技术的奔达和需要资本的赛百诺很快达成了合作。一开始，奔达计划出资5000万元购买赛百诺10%左右的股权，但是因为赛百诺的两家占40%的国资股东希望退出，所以就把股权转让给了奔达。最后奔达占了赛百诺60%的控股权。于是奔达的创始人万宜青、徐卫夫妇进入了赛百诺的董事会。
在资本市场较为发达的今天，很容易发现这种投资方式的问题：一个较为传统的企业以财务投资的形式入股前沿新兴技术行业，却占据了绝大多数股份，控制了公司的经营和发展。根据《中国企业家》的分析，此时的赛百诺已经为日后的纠纷埋下了病根。一方面，控股股东派遣一对夫妇占据了董事会三席中的两席，其中一人担任总裁；另一方面在董事会处于弱势地位的创始人则掌握了生产和研发的命脉，但同时却是公司的法人代表和董事长。
双方很快就发生了激烈的冲突。彭朝晖认为万宜青和徐卫不尊重技术员工，大量解雇他们认为成本过高的科研人员。而万宜青和徐卫则认为彭朝晖完全不懂企业管理，不尊重董事会的决议，甚至背着董事会自行寻找外部投资。2008年，“今又生”的销售额只有2007年的一半；2008年6月11日，国家食品药品监督管理总局正式吊销赛百诺的GMP证书，这意味着此后的“今又生”的生产是非法的，赛百诺的内斗开始进入白热化。徐卫认为这次事件是彭朝晖主动举报导致的[7] 。在双方的矛盾彻底公开后，彭朝晖离开了赛百诺，但声称自己有“今又生”的知识产权。双方的法律纠纷持续了近10年，经历了深圳中院一审、广东省高院驳回上诉、最高检向最高法抗诉、广东省高院再审等多次审判和上诉。最终，广东省高级人民法院在2015年做出终审判决，裁定涉案的专利属于赛百诺公司。
除了法律纠纷造成的损耗外，赛百诺在很长一段时间里仍然没有展示出足够多的临床试验数据。公司曾尝试在印度申请上市，但也承认这一疗法根本不可能进入审批更加严格的欧洲和美国的市场。这让赛百诺的市场表现一直都不理想。而同一时期，美国出现了很多新的基因疗法技术公司，也开始针对很多不同的疾病展开临床试验。中国的基因治疗市场化“起了个大早，却赶了个晚集”。
中美环境差异
美国市场决定了生物技术初创公司可以专注于基因疗法的研发，甚至只研究一种产品。它们可以从多个渠道获得研发资金，即使没有盈利也可以上市公开募资。
到2016年年底，至少有12家专注于基因治疗的公司在美国上市。除了前文提到的Uni Qure、Spark Terapeutics和Bluebird Bio，还有用基因疗法治疗罕见肝脏疾病（如Jesse Gelsinger得的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症）的Dimension Terapeutics、治疗脊髓性肌肉萎缩症等罕见神经系统遗传疾病的Avexis，以及治疗家族性高胆固醇血症等遗传代谢疾病的Regenxbio。
2016年2月，由基因编辑技术CRISPR的发明者Jennifer Doudna和张锋创办，比尔·盖茨、Google Ventures等投资的Editas Medicine在纳斯达克上市。Editas Medicine明确地向投资者表示，公司目前只是拥有基因编辑技术的专利授权，离商业化的产品还有相当一段距离。但这并不妨碍投资人的热情，截至2017年3月15日，Editas Medicine的市值达到了9.03亿美元。
目前，纳斯达克有至少6家基因治疗企业的市值超过3亿美元，如Bluebird公司的市值为40.06亿美元、Spark Terapeutics公司的市值为18.5亿美元、Regenxbio公司的市值为5.38亿美元。但这些公司的利润全部为负，因为它们的产品全部处于临床试验阶段，还没有进入市场。
因为中国的资本市场对营收的要求更高，而且中国在技术向临床转化的过程中存在监管和法律上的不确定因素，所以在美国基因治疗初创公司百花齐放的情形在中国很难出现。很多对基因治疗感兴趣的初创公司只能通过各种相关的其他业务增加收入。2014年，由清华大学孵化成立的云生基因正在试验用基因编辑技术治疗癌症和白血病，但公司同时也需要开发和销售生物试剂以及向科研机构提供合成生物学方面的商业服务。
和美国的FDA不同，目前中国的监管部门尚未形成一个专业评估基因疗法的团队。而这样的团队本身也需要接受锻炼，在审批了一定数量的基因疗法申请后才有可能出现。此外，中国需要更多可以接受更长回报周期的资本。
在美国，很多基因疗法的临床试验和审批由患者的强烈需求推动，基因治疗的市场规模已经形成共识，相关的技术也已经成熟到了一个临近爆发的临界点。中国和美国相比，除了技术之外，欠缺成熟规范且有经验的法律和市场监管，也缺少对生物医学和基因治疗有深入理解的风险资本。如果中国出现几个上市的基因疗法，让监管和资本有了可以直接参考的案例，可能会像美国那样迎来一波市场的爆发。
专家点评
谢震
清华大学信息科学与技术国家实验室研究员，“青年千人计划”获得者，博士生导师。
2004年，我国批准了世界上首个基因治疗药物重组p53腺病毒注射液（今又生），用于治疗头颈部鳞癌和其他恶性肿瘤；2012年，欧盟委员会批准了西方世界首个基因治疗药物Glybera,用于治疗罕见遗传病脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）；2016年，欧盟委员会又批准了用于治疗重度联合免疫缺陷病（ADA-SCID）的基因治疗药物Strimvelis；2017年，美国生物技术公司Spark Terapeutics研发的用于治疗由PRE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD）基因治疗药物Voretigene Neparvovec有望获得FDA批准在美国上市。基因治疗2.0时代即将来临！基因治疗的想法自20世纪60年代提出以来，经历过20世纪90年代末的阵痛，终于迎来了真正的春天！
基因治疗2.0与之前的技术相比，主要在于采用了20世纪更加安全的递送机制。目前的基因治疗药物，比如Voretigene Neparvovec以及Bio Marin Pharmaceutical公司研发的用于治疗A型血友病的BMN270，采用的是腺相关病毒（AAV）运载相关治疗基因。该病毒与其他病毒载体相比，安全性好，免疫原性低，基本不引起机体的免疫排斥和炎症反应，插入基因组和潜在的致瘤性的风险小，并且具有较强的靶向性。除此之外，具有低免疫原性且能够将携带的基因药物插入到宿主基因组中稳定表达的慢病毒（Lentivirus）载体是另一种安全的递送载体，比如Bulu Bird Bio公司研发的Lenti Globin BB305基因治疗药物就是利用改良后的慢病毒将正常的β球蛋白基因送入人体，来治疗由β球蛋白基因缺陷导致的重度β地中海型贫血病。
除了更加安全的递送机制，基因治疗2.0时代还具有另一个技术优势——精确地对基因组进行编辑。基因组编辑可以定点修复遗传突变，从根本上阻止遗传疾病的产生,也可以对靶向位置进行基因序列的插入/删除，扩展了传统的“缺什么补什么”的基因治疗策略。基因组编辑技术曾在2014年当选《麻省理工科技评论》10大突破性技术。最近，研究人员开发出了迄今最小的CRISPR-Cas9系统，并通过腺相关病毒运载到小鼠的眼部进行基因编辑，用以修饰引起失明的一个基因。另外，基因组编辑技术已经开始用来改造免疫细胞，治疗自身免疫系统疾病以及癌症的临床试验也在陆续进行。可以预见，在不久的将来，基因治疗会成为多种罕见遗传病和癌症的有效治疗手段。
专家点评
茅矛
华大基因股份有限公司首席科学官。
基因作为控制生物性状的基本遗传单位，控制着生物的出生、疾病、衰老以及死亡等过程；当基因出现异常或遭到破坏，就会导致疾病的发生。基因治疗就是通过治疗“坏掉”的基因，让它们表达出正常的功能蛋白，实现减缓或从根源上治愈疾病。然而这种看似简单的治疗理念，实践起来却不那么容易，接踵而至的悲剧让基因治疗进入了寒冬。经历数十年的迂回与曲折，基因治疗技术的一些关键性难题得以突破，基因疗法升级至2.0版，治疗遗传性疾病已不再是一种奢望。
2012年，荷兰Uni Qure公司研发的基因药物Glybera由欧盟审批上市，开启了基因疗法2.0新时代；2016年，葛兰素史克公司的基因治疗药物Strimlevis在欧洲被批准上市，成为基因疗法走向临床市场的又一个里程碑。Spark Terapeutics公司开发的针对渐进式失明的基因治疗方法或将成为美国首个批准的基因治疗技术。近期，法国研究者在《新英格兰医学杂志》上发表文章称，其使用基因疗法成功治愈了一名患有镰状细胞贫血症的患儿。另外一些临床试验和动物模型试验显示在治疗帕金森症、阿尔茨海默症和癌症上效果显著。这意味着基因疗法的研究和应用领域从罕见病向常见遗传病及复杂疾病拓展。
尽管目前全世界只有为数不多的基因疗法获得了批准，但从2016年基因治疗技术所取得的几项不容忽视的重大进展以及少数治疗领域初步实现商业化来看，基因治疗在慢慢地引领着一场革命性的全球医疗变革。这种变化主要体现在从“对症”治疗向对“基因”治疗的模式转变，经验性和传统治疗模式在未来或许被逐步打破，取而代之的是精准的预防和诊断，最终实现精准的个性化治疗。华大基因其实一直在为“对因”治疗提供诊断依据，通过规模化测序与云计算分析，不断积累健康大数据，提高对疾病风险的预测和病因分析的准确性。未来，基因疗法不再局限于罕见病、遗传病，甚至有望革新癌症的治疗。
在精准医学时代，基因测序技术的进步和大数据分析工具的出现为基因治疗提供了一条捷径。但不可否认的是，基因疗法在技术研发和产业化的过程中仍面临技术门槛高、治疗费用昂贵、伦理局限等诸多问题，用一句简单的话概括：希望与困难同在，机遇与挑战并存。
专家点评
田埂
元码基因联合创始人，曾任清华大学基因组与合成生物学中心主管，华大基因华北区第一负责人，天津华大创始人、总经理，深圳华大基因研究院研发副主管。
早期基因疗法失败的原因部分是源于其递送机制，因为新的遗传物质（改造基因）以及将其携带至细胞的载体病毒，被错误地递送到基因组的其他位置，这会激活患者体内的某些致癌基因，或者引起患者免疫系统的过度反应，从而导致多器官功能衰竭以及脑死亡。
人类大量的疾病都是由于DNA发生突变引起的，科学家数十年来一直在研究通过基因治疗来改善人类的健康。然而在开始时，基因疗法带来的失望远大于希望。1999年，一名18岁的肝病患者杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在一项激进的基因治疗实验中死亡，使得整个基因疗法领域的发展停滞不前。
对于改造生物的遗传性状，人类其实已经有千年的历史。通过选择性培育，我们强化了动植物中有用的特性，比如我们培养出了好看的金鱼、产量更高的小麦等。虽然我们很擅长做这类事情，但实际上还没有明白这是怎么回事。直到后来发现这一切都是基于DNA分子，它包含了生物所有的遗传信息，是生物的一张说明书。
基因治疗2.0时代基于新的基因编辑技术，极大程度地改善了这些问题，基因治疗也将迎来曙光。两种遗传性疾病的基因疗法：治疗SCID病的Strimvelis，以及治疗Lipoprotein Lipase Defciency病的Glybera，已在欧洲获得相关管理部门的批准。
不可否认，在技术层面上基因治疗2.0仍存在脱靶，同源重组条件要求苛刻，去除简易而修改困难，难以控制修饰后蛋白表达量等诸多问题。但这次飞跃已经可以通过引发其他技术的变革来实现更重要的应用。比如CAR-T治疗2.0利用基因编辑技术，可以通过改变回输细胞的免疫排斥性，大大降低其应用范围和成本，有着非常深远的影响。
永久地改变一个病人的DNA序列，从而彻底消除该疾病。随着技术的发展，相信基因治疗这把“上帝的手术剪”最终会真正地在人类未来的健康领域发挥极其重要的作用。
专家点评
孙隽
北京金准基因科技有限公司副总裁。
DNA承载着生命的密码，使得物种得以延续。如果说DNA的发现让人类能够读懂“上帝的密码本”，那么基因治疗是人类开始根据这个神奇的密码本将错误的编码修正。从广义上来讲，所有在DNA水平所采取的治疗手段都可以称为基因治疗，可以是体内对个人的基因进行纠正、置换、增补、失活，也可以是体外引入外源的具有正常基因的细胞，甚至可以重编码患者的免疫细胞，使得其具备针对性的防御功能。目前，基因治疗技术已在治疗肿瘤、罕见病等领域取得了可喜的进展，虽然目前还没有广泛应用于临床，但各界人士都开始相信并期待基因治疗技术可以从根源上去修正一些遗传缺陷，甚至可以赋予生命一些新的能力。基因治疗技术能够登上2017年《麻省理工科技评论》10大突破性技术榜单也恰恰证实了这一点。
但是挑战依然存在。基因治疗技术涉及多层次多领域，我们看到目前在疗效的考场上交上的最好成绩单的几类疾病都是单基因病，原因是单基因病的遗传缺陷明确而单一；而对于那些多基因调控的复杂疾病的认知还不足，即便有了很好的对基因进行操作的技术，却无用武之地。DNA的变异是无意识的，绝大部分变异并不与疾病相关，在上游从海量的突变中找到真正与疾病和表型相关的部分也是至关重要的一环。而下游基因治疗技术本身也存在着很多关键的技术难题，有待突破。外围的资本和监管也与基因治疗的推进和发展密切相关，美国Spark公司在2017年有一项针对罕见病的基因治疗技术有望获得FDA批准，而在我国红红火火的精准医疗市场上，大部分企业都在上游。基因治疗技术的开发和获益的周期长，风险大，资本市场的观望和目前监管的不健全都在一定程度上限制了技术的发展和应用。
我们看到基因治疗已经向世界展现了可行性，市场和患者的需求也十分强烈，基因治疗技术一定会给人类打开一扇全新的大门。这是一个了不起的时代，我们从未如此接近生命的密码。相信随着身处其中的各界人士的共同努力，中国的相关研究和应用也会稳步前进。