基因库中的短吻鳄
正如我们之前所见，DNA的复制过程并不完美。我们的身体为了这个目的而开发的机器偶尔会出错，这些错误会导致各种问题。但是这些突变是零星发生的——意外事件，比如灵长类基因组中GULO基因的突然死亡，它只是恰好传播到了整个人类种群。像突变本身一样，有时由这些错误导致的疾病，如维生素C缺乏病，是零星发生的。不过，有一整类遗传疾病比这些更隐蔽，正是因为引起这些疾病的突变不是由遗传漂变的意外事故造成的。事实上，它们是受到了自然选择的“青睐”。
在人类种群中，有大量持续存在的遗传疾病，这些疾病已经伴随了人类种群超过数千年甚至数百万年了。每一种遗传疾病都有一个有趣的故事，它可以教给我们一些宝贵的经验——关于进化过程的草率及残酷的经验。
或许最广为人知和广泛传播的遗传疾病就是SCD（镰状细胞贫血），它已经困扰了人类多年。每年有30万名新生儿患有这种疾病。仅在2013年就至少有176000人死于该病。这种疾病是由于血红蛋白中的一种基因发生突变而引起的。
通常，血红细胞中含有大量血红蛋白，其形状有助于最大限度地输送氧气和实现最优折叠，从而使血红细胞挤过被称为毛细血管的微小血管。而SCD患者的突变型血红蛋白则不能紧密地聚集在一起，这导致血红细胞变形。这些畸形细胞不能有效地输送氧气，更糟的是，它们无法折叠并挤过毛细血管。它们往往被困在狭小的空间里，造成血液堵塞，当堵塞的下游组织变得缺氧时，就会导致剧烈疼痛，甚至是威胁生命的镰状细胞危象。在发达国家，镰状细胞危象的危险通常可以通过密切监测和现代医学来管控。但在非洲、拉丁美洲、阿拉伯、东南亚，以及大洋洲等欠发达地区，镰状细胞危象往往是致命的。
SCD最奇怪的地方在于它是由单点突变引发的，即一个DNA字母与另一个DNA字母的简单转换（尽管存在许多可能导致疾病的点突变，不同的地理种族群有不同的突变）。这真的很奇怪，因为一个对生存有着如此严重负面影响的点突变通常很快就会从种群中消失。群体遗传学的研究已经令人信服地显示，一个会引起轻微缺陷的突变在几代之内就会从该群体中消失，不会在群体中存在几千年之久。可以肯定的是，由多个基因相互作用引发的遗传疾病，或那些对疾病只具有轻微易感性的遗传疾病，有时很难由自然选择消除。但是SCD应该是很容易被消除的。它只有一个突变基因，并且它带来的影响是灾难性的。按理说，它根本不可能坚持很久。
然而，导致SCD的突变编码已经存在了几十万年之久，它已经在许多不同的族群中出现并传播——传播！为什么一个突变能够导致这样一种可怕的、使人衰弱的疾病？如果没有现代医学干预，这种疾病往往是致命的。这个突变在人类历史上曾多次出现在不同的地方，但它为何能常常受到自然选择的眷顾？此外，它又是如何在人群中传播得如此之广的呢？
图12 正常血红细胞的形状（左）和镰状细胞病的血红细胞形态（右）。正常的血红细胞很容易对折，以便挤过空间狭小的毛细血管，而镰刀形细胞的柔韧性则差得多，并且经常会卡在血管的狭窄处
答案出人意料地简单。像许多遗传性疾病一样，镰状细胞病是隐性基因遗传病。这意味着你需要继承两个突变等位基因的复制基因，一个来自父亲，一个来自母亲，才会患上这种疾病。如果你只遗传了一个复制基因，那么你将不会受到任何明显的影响——但你会是一个携带者，能够将该基因传给你的孩子，如果你的伴侣也给孩子一个这样的复制基因，孩子依然会患上这种疾病。如果夫妻两个都是SCD携带者，那么他们生育的后代中，大约有1/4的孩子会患上这种疾病，即使父母双方看起来都很健康。正是由于这个原因，隐性性状有时会表现为隔代遗传。尽管如此，由于SCD具有强致命性，这种疾病的早期致死病患本应该能让它彻底从人群中消失，可事实上并没有。
SCD突变没有被消除的原因是，SCD携带者——那些只有一个突变编码复制基因并且因此没有受到症状影响的个体——比非携带者对疟疾更有抵抗力。疟疾像SCD一样，是一种会影响红细胞的疾病。不同的是，疟疾是一种由蚊子叮咬而传播给人类的疟原虫引发的寄生虫病。研究发现，携带了一个突变SCD等位基因复制基因的人的红细胞形状确实略有不同。这种不同形状的红细胞不会引起镰状细胞病，但足以使疟原虫无法在这些细胞中寄生。
在生物学导论的课程中，镰状细胞病常常被作为杂合子优势的例子来进行讨论。所谓杂合子，是指同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个体。SCD携带者是受影响基因的杂合子，因为它有一个突变等位基因的复制基因和一个正常复制基因。要了解为什么SCD携带者具有优势，就要考虑这样一个事实，如果你得到两个SCD突变等位基因的复制基因，你就会有大麻烦。然而，如果你只得到一个复制基因，你就比那些没有复制基因的人境况好，因为你不仅没有SCD的症状，你感染疟疾的可能性也较小。在疟疾流行的地区，SCD突变基因正被自然选择向两个方向推进。一方面，镰状细胞病可能是致命的；另一方面，疟疾也可能是致命的。进化必须要权衡这两种威胁，其妥协的结果是，在中非疟疾感染最严重的地区，有多达20%的人口携带这个会导致SCD但能抵抗疟疾的突变等位基因。
很明显，镰状细胞病在人群中分布并不均匀。毕竟，如果SCD突变发生在一个蚊子和疟疾较少的地区——比如北欧——的个体中，那么这个突变并不会给那个个体带来任何影响。等位基因仅仅是一种致病突变，因此它不会继续存在。所以，镰状细胞病在欧洲人群中几乎闻所未闻。事实上，镰状细胞病的地理分布与疟疾的地理分布有着惊人的重叠性。
图13 镰状细胞病基因的全球分布与导致疟疾的疟原虫的分布范围相比较，由于镰状细胞病对疟疾具有免疫性，它们的地理分布范围明显是重叠的
镰状细胞病的故事有一个有趣的结局。研究人员能够理解进化的压力对突变编码的推动作用，但是他们最初并不理解SCD为什么会继续存在，因为镰状细胞病比疟疾更致命。他们建立了计算机模型预测的结果与事实正相反：SCD应该已经灭绝了。但他们忽略了一个重要因素，在农业社会之前的史前人类社会大多实行一夫多妻制。
在大多数一夫多妻制的社会中，少数男性拥有多个妻子，这意味着男性要为了获得尽可能多女性的生育特权而相互竞争，而大多数男性根本不生育。男性的竞争相当激烈，而且其子孙后代的数量与其整体的健康、生命力和生殖能力之间存在着直接且重要的关系。在这种情况下，疟疾与镰状细胞病之间的紧密关系可能注定了男性要么具有两个SCD等位基因的复制基因，要么没有SCD等位基因的复制基因——这使得这些男性要么患上镰状细胞病，要么容易受到疟疾的折磨。因此，大多数占统治地位和多产的男性都是携带者。这些雄性领袖（借用一个被过度使用的术语）会与大量女性繁殖更多数量的后代。这些后代中的许多人不会长到成年，因为除了常见的灾难、疾病感染和前现代化生活的各种缺陷，他们中的许多人还必须与疟疾或镰状细胞病做斗争。不过，这都不是问题，因为SCD携带者和他的“后宫”会不断地生育更多的婴儿。
与一夫一妻制的婚姻相比，由于男性之间的直接竞争，一夫多妻制实质上加剧了健康和生存的选择性压力。杂合子甚至更有优势，因为为了战胜其他男性并赢得“后宫”，男性必须处于极佳的健康状态。任何易患镰状细胞病的倾向或对疟疾的敏感性都会是他无力承受的弱点。尽管一夫多妻制在人类中并不普遍，但在某些地方的某些时候，一夫多妻制已经普遍到足以促进导致镰状细胞病的基因突变的增殖。曾经生活在饱受疟疾肆虐的热带地区的人类后代中，许多人仍然患有这种遗传病。
其他单基因遗传病包括囊性纤维化、各种类型的血友病、秦-萨克斯症、苯丙酮尿症、杜兴氏肌肉营养不良症等，共有数百种。这些基因就像SCD的基因一样是隐性的，也就是说，你必须遗传来自父母双方的基因突变才会患病。这使得上述疾病中的每一种都相当罕见。然而，总的来说，遗传疾病并不少见，一些统计表明遗传疾病影响了大约5%的人口。虽然不是所有的遗传疾病都会致命，甚至使人虚弱，但我们仍然在谈论它们，因为在地球上生活着的人中有数亿人的遗传编码都是有错误的。这些错误大多发生在几代以前，许多携带这些错误遗传编码的人甚至并不知道，因为他们是杂合子携带者。而那些遭受遗传疾病痛苦的人，就是两个不知情的携带者结合的产物。
也有一些遗传性疾病是由显性突变引起的，而不是由隐性突变引起的。这意味着，不必从父母双方那里各继承一个不好的基因，只要有来自父母任意一方的突变就足以引发疾病。这些基因突变非常罕见，因为显而易见，它们从未被隐藏。针对显性遗传疾病突变的选择压力通常是迅速且不可原谅的。然而，其中一些突变却仍然被世代相传，正如它们引发的遗传疾病一样，例如马方综合征、家族性高胆固醇血症、神经纤维瘤病1型，以及软骨发育不全（即最常见的侏儒症）。这些病症通常是从父母那里遗传来的，但是当突变发生在没有家族史的个体中（实际上经常发生）时，该个体的后代也有50%的概率会患病。因此，令人遗憾的是，遗传疾病无论是在偶发突变的人的血统中，还是在从父母一方遗传该病的人的血统中，都一样持久。
其中最著名的显性遗传疾病是亨廷顿病，这是一种极为残忍的疾病。患者在40岁之前通常不会出现任何症状，大都是在40岁出头到50岁末时发病。在疾病发作之后，患者将遭受中枢神经系统的缓慢恶化，最开始是肌肉无力和协调性差，逐渐会发展为记忆丧失、情绪和行为改变、高级认知功能丧失、瘫痪、植物人状态，最终昏迷直至死亡。亨廷顿病的病情恶化非常缓慢，通常需要5~10年，目前还没有治愈甚至是能够减缓病情发展的治疗方法。病人及其亲属都无能为力，只能眼睁睁地看着生命慢慢走向尽头。
正如所有的遗传性疾病一样，亨廷顿病也是由基因组中的一种突变引发的。然而，如果一种遗传疾病能够持续存在而没有被自然选择消除，那么一定是有原因的，正如我们在镰状细胞病中所看到的那样。在像亨廷顿病这样的显性遗传疾病中，没有携带者，只有患者。在西欧和北欧，大约每一万人中就有一人患有显性且致命的亨廷顿基因突变（斯堪的纳维亚半岛和不列颠群岛的发病率最高）。这听起来可能并不多，但仅在这些地区就有多达几十万人患病。虽然亚洲人口中亨廷顿基因突变的百分比远低于欧洲，但考虑到亚洲庞大的人口数量，受这种疾病影响的总人数要比欧洲的多得多。这就引出了一个问题：既然亨廷顿病如此致命，那么它为什么会这样常见呢？
答案几乎和亨廷顿病本身一样残酷。当亨廷顿病发作的时候，患者已经过了生育年龄，因此可能已经将致病基因遗传给了后代。与其说是他们在死去的时候携带着致病基因的等位基因，不如说是患者们将致病基因的等位基因作为残忍的基因遗产留给了后代。
直到19世纪下旬，亨廷顿病背后的遗传学规律才被发现。在此之前，没有人知道它被一代一代传递下去的方式竟是如此简单。虽然现在看来很清楚，但是因为在两三个世纪之前，大多数人不到40岁就死去了，所以这一事实令亨廷顿病的本质被部分掩盖了。这种疾病在一个家族谱系中难以像现在这样被清晰地追踪，因为许多人在不到40岁的时候就已经因为其他各种灾难和疾病去世了。此外，在更早的时期，女性和男性都比现在发达国家的人们更早地开始生育。当某人确实活到40岁时，他或她很可能已经是年迈的祖父祖母，像亨廷顿病这样的疾病发病缓慢，早期症状不明显，常常被误认为是痴呆或者只是年老了而已。
由于发病较晚，所以亨廷顿病根本无法通过自然选择来消除。自然选择的力量只能对直接或间接影响生殖或存活的遗传性状起作用，即通过生育来消除不利因素而使下一代能够存活。除此之外，无法改变一个人的基因已经遗传到下一代基因库中的事实。像亨廷顿病这样的疾病并不会影响一个人成功生育后代的数量，所以它在很大程度上是自然选择的盲点。
遗传性疾病在人类疾病中非常普遍，通常都是致命的或者使人虚弱的。大多数经遗传而得，但不管它们是世代遗传还是散发性突变的结果，都归因于我们DNA蓝图中的错误：染色体断裂、DNA突变，以及基因被破坏。进化有时无力阻止它。
好像这样还不够糟糕，人类基因组还必须忍受另一种攻击：病毒。